Silymarin – nadějný podpůrný prostředek onkologické léčby

Označení silymarin je používáno pro extrakt ze semen ostropestřce mariánského (Silybum marianum) z čeledi hvězdnicovité (Asteraceae). Jeho hlavními účinnými látkami jsou silibinin (syn. silybin) - směs 2 diastereoizomerů silibininu A a silibininu B, isosilibinin (syn. isosilybin), silykristin, silydianin. Dále obsahuje flavonoidy taxifolin, kvercetin, kempferol, silice a hořčiny. Ph.Eur. uvádí drogu silybi mariani fructus s požadavkem na nejméně 1,5 % silymarinu, vyjádřeno jako silibinin dále pak z drogy vyrobený suchý čištěný a standardizovaný extrakt (Silybi mariani extractum siccum raffinatum et normatum) s určeným množstvím jednotlivých složek.
Ostropestřec je historicky spojován především s příznivými účinky na játra a žlučník, ovšem v posledních dvou desetiletích bylo provedeno také mnoho studií zabývajících se jeho využitím při prevenci a léčbě rakoviny. Silymarin je především silný antioxidant, protože je schopen ovlivňovat jednak antioxidační systémy jako jsou enzymy superoxid dismutáza, kataláza, glutathion peroxidáza a glutathion reduktáza a také zvyšovat hladiny α-tokoferolu, β-karotenu a askorbátu. Silymarin má také protizánětlivé účinky – inhibuje tvorbu tumor nekrotizujícího faktoru α, leukotrienů a ve vyšších dávkách i prostaglandinů a dalších prozánětlivých látek.¹ Laboratorní studie potvrdily schopnost silymarinu stabilizovat buněčné membrány, čímž zabraňuje pronikání toxických látek do buněk.² Na buněčné a molekulární úrovni je silymarin schopen modulovat receptory steroidních hormonů (v buňkách rakoviny prostaty vykazoval anti-androgenní aktivitu), ovlivňovat transportéry (zabránění lékových rezistencí), modulovat zánět a apoptózu (inhibice angiogeneze skrze indukci endoteliální apoptózy cestou modulace NF-κB, rodiny proteinů Bcl-2 a kaspáz), modulovat signální dráhy (v buňkách kolorektálního karcinomu byl zapojen do suprese PP2Ac/AKT Ser473/mTOR cesty, na kultuře buněk mnohočetného myelomu silibinin potlačoval buněčnou proliferaci a podporoval apoptózu prostřednictvím PI3K/Akt-mTOR signální dráhy), silymarin je schopen ovlivnit degradaci jaderného β-cateninu (jeho akumulace je spojena s progresí tumoru a metastázami). Přímý protinádorový efekt silymarinu byl prokázán v in vitro a in vivo preklinických studií u rakoviny prostaty, močového měchýře, děložního čípku, kůže, plic, prsu a hepatocelulárního karcinomu.³ Zajímavý je výsledek farmakokinetické studie zaměřené na průnik silibininu do nádorové tkáně. 12 pacientkám s karcinomem prsu byl podáván silibinin v komplexu s fosatidilcholinem v dávce 2,8 g denně po dobu 4 týdnů před operací. Po operaci byla změřena koncentrace silibininu v nádorové a v normální tkáni. Výsledkem byla selektivní kumulace silibininu v nádorové tkáni.⁴ Ovšem podávání 13 g komplexu silibinin-fytozomu rozděleného do 3 dávek denně pacientům s karcinomem prostaty po dobu přibližně 20 dní před plánovanou prostatektomií, prokázalo dostatečné hladiny silibininu v krvi, nicméně jeho malé koncentrace ve vzorcích tkáně prostaty. Hladiny IGF-I (insulin-like growth factor 1) a IGFBP-3 (insulin-like growth factor-binding protein 3), které mohou odrážet pokročilost karcinomu prostaty, nebyly významně změněny.⁵
Pro přímý antineoplastický účinek bohužel nejsou prozatím k dispozici klinické studie. Nicméně v souvislosti se zmírněním nežádoucích účinků onkologické léčby jsou k dispozici přesvědčivé důkazy z klinických studií o prospěšnosti užívání silymarinu, a to zejména v souvislosti s hepatotoxicitou, kardiotoxicitou a poškozením kůže a sliznic radioterapií. V pilotní randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii s 50 dětmi s diagnózou ALL a toxickým poškozením jater bylo podáváno p. o. buď 5,1 mg/kg/den silibininu nebo placebo po dobu 28 dnů. Mezi skupinami nebyly pozorovány významné rozdíly ve frekvenci nežádoucích účinků, incidencí a závažností toxicity nebo infekcí. Skupina užívající silibinin měla 56 den výrazně nižší hodnoty AST a dávky chemoterapie u nich byly redukovány v 61 %, kdežto v placebo skupině v 72 %. Současně nebyl zaznamenán antagonizující efekt vůči užívané chemoterapii.⁶ Radioprotektivním účinkem silymarinu se zabývali autoři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie s 30 pacienty s nádorem hlavy a krku. Pacienti, kteří užívali silymarin (420 mg/den ve třech dávkách) měli pozdější nástup orální mukozitidy a byla u nich méně závažná.⁷ Ochrana před poškozením kůže během radioterapie byla testována v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii se 40 pacientkami s rakovinou prsu podstupujícími radioterapii. Jedna skupina používala jednou denně gel s 1 % silymarinu a druhá placebo po dobu 5 týdnů. Gel se silymarinem významně snížil závažnost radiodermatitidy a a opozdil její výskyt.⁸ Závažný účinek cisplatiny – nefrotoxicita – byla taktéž předmětem zkoumání v souvislosti se silymarinem. Pilotní randomizovaná, placebem kontrolovaná a dvojitě zaslepená klinická studie zkoumala toxické působení cisplatiny na ledviny při současné premedikaci silymarinem na 30 onkologických pacientech. Při dávce 420 mg/den ve třech dávkách nebyl pozorován žádný významný rozdíl mezi kontrolní a experimentální skupinou.⁹
Bylo prokázáno, že silymarin inhibuje několik izoenzymů cytochromu P 450 a některé efluxní buněčné systémy z rodiny ABC transportérů. Ovšem během klinické studie se 6 pacienty, kteří se léčili irinotekanem a po dobu 14 dní jim bylo podáváno 200 mg silymarinu 3× denně, nebyly zaznamenány žádné signifikantní změny ve farmakokinetice cytostatika. Dá se tedy předpokládat, že silymarin nebude interagovat ani s dalšími chemoterapeutiky, která se metabolizují stejnou cestou.¹
Silymarin bývá v klinických studiích dobře snášen, pouze příležitostně bývají hlášeny různé gastrointestinální nežádoucí účinky. Ostropestřec může způsobit alergické reakce, které bývají častější u lidí s alergií na rostliny ze stejné čeledi. Určitá opatrnost je na místě u lidí s diabetem 2.typu, protože u nich může snižovat hladinu glukózy v krvi.¹⁰ Je bezpečný i pro těhotné a kojící ženy, děti a seniory. Vzhledem ke krátkému poločasu je doporučováno užívání silymarinu ve třech rozdělených dávkách. Obvykle používaná dávka silymarinu v klinických studiích se pohybuje v řádu gramů. ²

Mgr. Věra Klimešová
Laboratoře aplikovaného výzkumu a vývoje společnosti Fytopharma