Resveratrol a degenerativní onemocnění kloubů

Resveratrol je triviální název pro polyfenol 3,4′,5-trihydroxystilben, který existuje ve formě trans- a cis- isomerů. V rostlinném materiálu se obvykle vyskytuje směs obou isomerů, většinou převažuje trans- isomer, který je biologicky aktivnější. Vyskytuje se rovněž ve formě glykosidů. Resveratrol je fytoalexin, sekundární metabolit rostlin, vytvářený jako odpověď na stres (mechanické poškození, UV záření, ozon) nebo po napadení rostliny nepatogenními nebo avirulentními bakteriemi, viry či houbami. Poprvé byl izolován v roce 1940 z kořene čemeřice bílé (Veratrum grandiflorum O. Loes) od té doby byl objeven jako součást mnoha dalších rostlin. Známým zdrojem resveratrolu jsou především slupky a jadérka modré révy vinné, dalšími zdroji jsou plody širokého spektra rostlin – arašídů, borůvek, brusinek, grapefruitů, moruší, borovice lesní.¹
Resveratrol je pro své antioxidační, protizánětlivé, antiproliferativní a imunomodulační účinky hojně studovanou látkou. V posledních letech se kromě všeobecně známých indikací pozornost vědců soustředí i na jeho využití při kloubních obtížích jako je např. osteoartróza či revmatoidní artritida. Je dobře zdokumentováno, že prozánětlivé cytokiny, jako je IL-1β, TNF-α a TNF-β stimulují enzymy degradující matrix chrupavky, jako jsou MMPs a COX-2, podporou NF-κB, což vede k destrukci chrupavky a zánětu kloubů a hraje tak důležitou roli v patogenezi osteoartrózy a revmatoidní artritidy.² Stimulace COX-2 navíc indukuje syntézu PGE2 a ten se podílí na dalším rozvoji zánětu. V experimentu s kulturou lidských prsních epiteliálních buněk bylo prokázáno, že resveratrol je potencionálním inhibitorem COX-2 a je schopen inhibovat jeho expresi.³ V oblasti revmatických poruch in vitro důkazy naznačují protizánětlivé, antikatabolické, antiapoptotické a antioxidační vlastnosti resveratrolu v různých typech kloubních buněk, včetně chondrocytů a synoviocytů, spolu s imunomodulačním působením na T a B lymfocyty.⁴ Cílem aktivních metabolitů resveratrolu spojených s protizánětlivým účinkem, mohou být u revmatoidní artritidy synoviocyty více než chondrocyty, metabolity resveratrolu inhibují expresi IL-1β a MMP-3 indukovanou TNF-α prostřednictvím inhibice signální dráhy PI3K-Akt v synoviocytech podobných fibroblastům.⁵ V lidských chondrocytech bylo prokázáno, že resveratrol podporuje proliferaci chondrocytů, potlačení mitochondriálních změn indukovaných IL-1β, blokování apoptózy, upregulaci ROS a produkci nádorového supresorového proteinu p53.⁶ V několika studiích resveratrol v kombinaci s kurkuminem navíc prokázal synergické účinky na potlačení aktivace dráhy NF-kB a aktivaci koncových produktů genů závislých na NF-kB zapojených do zánětu (COX-2, MMP-9 a MMP-13 ), na potlačení apoptózy inhibicí depolarizace mitochondriální membrány a vyčerpání ATP a na inhibici aktivace kaspázy-3. Jiné studie ukázaly, že resveratrol významně blokuje zánětlivě zprostředkovanou supresi exprese a syntézy chrupavkově specifických ECM proteinů (COL2A1 a AGC) a chrupavkově specifického transkripčního faktoru SOX9. Resveratrol potlačuje syntézu IL-1β vázanou na membránu a zralý protein IL-1β v buňkách chrupavky.7 Na králičím modelu osteoartrózy byly in vivo zkoumány účinky intraartikulárních injekcí resveratrolu na chrupavku a synovium. Resveratrol potlačoval degradaci chrupavkové tkáně a měl chondroprotektivní účinek na chrupavku, se schopností zabránit experimentálně indukované osteoartróze.⁸
V současnosti bohužel není k dispozici dokončená klinická studie s osobami s postižením kloubů užívajícími resveratrol. Ve Francii probíhá multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie s osobami s osteoartrózou, při které je testována účinnost orálně podávaného resveratrolu po dobu 3. měsíců na bolest kolena, jejíž výsledky mají být zveřejněny v roce 2022.⁹ Autoři metaanalýzy z roku 2020, která byla zaměřena na výsledky randomizovaných kontrolovaných studií, ve kterých byl zjišťován účinek resveratrolu na zánětlivé cytokiny analýzou celkové populace zjistili, že užívání resveratrolu má významný účinek na snížení hladin TNF-α v séru. Významné snížení koncentrace IL-6 bylo pozorováno pouze u pacientů, kteří dostávali resveratrol v dávce > 500 mg/den. Nicméně u IL-1 a IL-8 nebyla pozorována žádná významná změna.¹⁰
Farmakokinetické vlastnosti resveratrolu jsou charakterizovány velmi nízkou biologickou dostupností, která souvisí s malou rozpustností ve vodě v důsledku lipofility. Resveratrol je při orálním podání absorbován v těle ze 75 %, ale jeho biologická dostupnost je pouze 1 %. Tato nízká hodnota je způsobena kromě nízké rozpustnosti ve vodě také extensivním metabolismem ve střevech a játrech. Při biotransformaci dochází ke glukuronové a sulfátové konjugaci s tvorbou klíčových metabolitů a to trans-resveratrol-3-O-glukuronidu a trans-resveratrol-3-sulfátu. Zda tyto metabolity vykazují také farmakologickou účinnost přes původně zjištěnou nepatrnou biologickou dostupnost, není dosud potvrzeno. Při farmakokinetické studii byl podáván resveratrol po dobu 29 dní v dávkách 0,5–5 g/den. Vyšší dávky od 2,5 g/den vyvolaly však řadu nepříjemných gastrointestinálních potíží.
V dalších studiích s dobrovolníky byla maximální plazmatická koncentrace nalezena v rozmezí 0,8–1,5 h, plocha pod plazmatickou křivkou byla závislá na dávce. Exkrece resveratrolu i jeho metabolitů do moči byla rychlá, při nejnižší podané dávce to bylo okolo 4 h. Po perorálně aplikovaném resveratrolu byla u lidí zjištěna jen nízká koncentrace volného resveratrolu v systémové cirkulaci a byla potvrzena hepatoenterická recirkulace s výsledným biologickým poločasem 9,2 h.¹¹
Pro využití resveratrolu v prevenci a léčbě kloubních chorob je potřebné, aby na slibné preklinické in vitro a in vivo studie navázalo robustní klinické testování, které by bylo spojené s jeho cíleným podáváním.

Mgr. Věra Klimešová
Laboratoře aplikovaného výzkumu a vývoje společnosti Fytopharma